Неонатальные судороги (НС) - пароксизмальные состояния, которые проявляются генерализованными либо локальными мышечными сокращениями, вегетативно-висцеральными нарушениями или имитацией безусловных двигательных автоматизмов и сопровождаются специфическими изменениями ЭЭГ в период приступа по типу пик-волновой или медленноволновой активности.
Раннее выявление НС в родильном доме, отделении патологии новорожденных позволяет не только своевременно установить причину их появления и приступить к неотложной терапии, но и в значительной степени предупредить развитие грубой патологии ЦНС в различные возрастные периоды с формированием тяжелой психоневрологической патологии вплоть до инвалидизации.
Этот полиэтиологический клинический синдром (НС) отражает ранние церебральные нарушения; в большинстве (свыше 90%) случаев судороги являются симптоматическими и только примерно в 10% наследственно детерминированы (идиопатические НС). Частота НС, по разным данным, составляет от 1,1 до 16 на 1000 новорожденных. Установлена обратно пропорциональная зависимость между степенью зрелости новорожденных и частотой возникновения судорог. НС наблюдаются в 1,5-2 раза чаще у мальчиков.
В Международной классификации эпилепсии (1989 г.) НС отнесены к категории возрастзависимых судорожных синдромов, однако идиопатические НС верифицируются как формы наследственно обусловленных (семейных) эпилепсий, дебютирующих в неонатальном периоде.
Этиология НС. Дебют НС, обусловленных гипоксическим поражением ЦНС, в 90% наблюдений приходится на первые 72 ч постнатальной жизни. Церебральные кровоизлияния являются причиной НС в 23-33% наблюдений. Судороги чаще возникают в первые 3-8 ч жизни. НС при субарахноидальных кровоизлияниях чаще отмечаются у зрелых доношенных новорожденных. Более 90% НС при субарахноидальных кровоизлияниях являются прогностически благоприятными, дальнейшее развитие детей протекает без отклонений от нормы. Исключением являются «катастрофические» субарахноидальные кровоизлияния, возникающие в результате диссеминированной коагулопатии, или субарахноидальные кровоизлияния у недоношенных, приводящие к попаданию крови в желудочковую систему, тампонированию основной цистерны и в дальнейшем обусловливающие формирование прогрессирующей гидроцефалии. НС при внутрижелудочковых кровоизлияниях чаще возникают непосредственно в первые часы жизни. Около 70% детей c таким кровоизлиянием погибают, более 20% новорожденных в дальнейшем имеют грубые неврологические дефекты и лишь менее чем у 10% развитие соответствует возрасту. НС при субдуральных и эпидуральных кровоизлияниях как следствие перенесенной травмы у новорожденных редки и в основном характерны для доношенных детей, рожденных с большой массой тела. Приступы возникают в первые 24 ч после рождения.
Инфекционные поражения нервной системы являются причиной НС в 3-17% случаев. Инфекционные поражения мозга могут возникать как внутриутробно, так и постнатально. Внутриутробное поражение обусловлено трансплацентарным или контактным проникновением возбудителя и представлено большой группой специфических для плода инфекций - это цитомегалия, токсоплазмоз, краснуха, листериоз, герпес и др. При заражении плода в позднем фетальном, интранатальном или раннем постнатальном периодах грамотрицательной и/или грамположительной микрофлорой, простейшими, вирусами и грибами заболевание протекает как генерализованный септический процесс с проявлениями менингита, менингоэнцефалита, васкулита или синус-тромбоза бактериальными эмболами. НС могут быть первыми симптомами воспалительного заболевания мозга. Прогноз зависит от своевременности проведения специфической антибактериальной и симптоматической терапии.
Метаболические и токсико-метаболические нарушения являются причиной НС в 5-10% случаев. Среди метаболических нарушений ведущая роль принадлежит гипокальциемии. Гипогликемические судороги новорожденных (содержание глюкозы ниже 3,0 ммоль/л) наблюдаются у детей, матери которых страдают сахарным диабетом, при внутриутробной гипотрофии, у недоношенных детей с малой массой тела, при ряде наследственных заболеваний - галактоземии, синдроме Мак-Куори, лактат-ацидозе и др. Гипомагнезиемические судороги изолированно не встречаются. Обычно гипомагнезиемия сопутствует гипокальциемии. Пиридоксинзависимые судороги новорожденных встречаются при низком уровне пиридоксина или его кофермента - пиридоксаль-5-фосфата в крови и при повышенной чувствительности мозга к недостатку пиридоксина. Среди токсико-метаболических нарушений, приводящих к НС, выделяют гипербилирубинемию. НС, обусловленные билирубиновым поражением мозга, возникают на 5-7-е сутки жизни и проявляются как правило, генерализованными тоническими судорогами или фрагментарными НС с развитием апноэ или цианоза.
Врожденные аномалии развития мозга являются причиной НС в 9-16% наблюдений. HC возникают как при грубых структурных нарушениях нейроонтогенеза, формирование которых происходит после воздействия патогенного фактора в первые 3 месяца внутриутробного развития, так и при так называемых мягких церебральных дисплазиях. К грубым структурным аномалиям относят голопрозэнцефалию, гидроанэнцефалию, лизэнцефалию (пахигирию, агирию), агенезию мозолистого тела (синдром Айкарди) и ряд других. «Мягкие» церебральные дисплазии могут варьировать от негрубых структурных нарушений организации извилин, борозд мозга до гетеротопий, выявляемых только патоморфологически. НС при грубых аномалиях мозга имеют ранний дебют - наблюдаются внутриутробно или в первые минуты и часы после рождения. Судороги отличаются значительным полиморфизмом.
Наследственные болезни обмена и наследственно-дегенеративные заболевания являются причиной НС в 3-8% случаев. Клиника их отличается полиморфизмом. Судороги могут быть любых типов, дебютируют чаще в первые 72 ч жизни или на 2-й неделе постнатальной жизни. Среди наследственных болезней обмена, первыми клиническими проявлениями которых на первом месяце жизни являются НС, следует выделить аутосомно-рецессивно наследуемую чувствительность к недостатку пиридоксина. Среди других наследственных причин следует отметить некетотическую гиперглицинемию, лейциноз (болезнь мочи с запахом кленового сиропа), фенилкетонурию, заболевания, связанные с нарушением синтеза мочевины (аргининемия и аргининъянтарная аминоацидурия).
К дегенеративным заболеваниям ЦНС, манифестирующим НС в периоде новорожденности, относят прежде всего синдромы Цельвегера, Альперса, Нормана - Вуда и Краббе - Бенике. Факоматозы являются причиной НС в 1,5-2% случаев. Среди факоматозов, проявляющихся НС, основное место занимают туберозный склероз (болезнь Бурневиля - Прингла) и энцефалотригеминальный ангиоматоз (синдром Штурге - Вебера).
В последние годы среди НС выделена особая группа - так называемых идиопатических НС (или идиопатических неонатальных эпилепсий), составляющих около 10% наблюдений. Идиопатические НС подразделяются на доброкачественные идиопатические, среди которых выделяют две формы - доброкачественные идиопатические и доброкачественные семейные НС, и злокачественные идиопатические НС (неонатальная миоклоническая энцефалопатия).
НС имеют достаточно широкий спектр клинических проявлений, что следует учитывать при установлении диагноза. Современные подходы к оценке НС позволяют выделить следующие формы приступов с учетом особенностей морфофункциональной зрелости ЦНС новорожденного:
1) с тоническими судорогами - клинически проявляются генерализованным тоническим напряжением мышц туловища, шеи и конечностей по типу децеребрационной ригидности. Во время приступа новорожденный принимает разгибательную позу с закинутой назад головой, разведенными руками и пронацией кистей рук, вытянутыми напряженными ногами; приступ может сопровождаться нарушением ритма дыхания по типу инспираторного апноэ, диффузным цианозом или гиперемией кожи; приступ тогических НС, как правило, длится не более минуты; возникают в остром периоде гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) в первые 24 ч постнатальной жизни при массивных церебральных кровоизлияниях, при врожденных аномалиях мозга или в конце первой недели жизни при токсической билирубиновой энцефалопатии
2) с клоническими судорогами (фокальными, мультифокальными, генерализованными [билатеральными]) - клинически проявляются ритмичными мышечными подергиваниями отдельных частей туловища, лица и конечностей с частотой 1-8 сокращений в секунду; клонические НС имеют корковый генез и сопровождаются специфическими изменениями ЭЭГ во время приступа по типу комплексов пик-волна. В межприступном периоде ЭЭГ может быть интактной;
3) с фрагментарными судорогами (двигательными, офтальмическими, с отключением сознания, с апноэ [цианоз], с миоклоническими судорогами) - клиника фрагментарных НС отличается полиморфизмом, они проявляются у новорожденных стереотипными моторными и глазодвигательными феноменами, вегетативно-висцеральными нарушениями и отключением сознания; возможно сочетание разных типов фрагментарных НС; во время фрагментарных НС в коре мозга, но в большей степени в стволе и подкорковых образованиях регистрируются изменения биоэлектрической активности - медленные волны и комплексы пик-волна; в межприступном периоде изменения на ЭЭГ отсутствуют или выражены незначительно.
В последние годы расширились диагностические возможности не только регистрации судорог у новорожденных (видеоэлектроэнцефалография, ЭЭГ-картирование), но и определения причин, детерминирующих их возникновение ( , КТ, МРТ).
Основа диагноза НС как особого синдрома периода новорожденности, имеющего специфические клинические проявления, определяется целым комплексом критериев, таких как гестационный возраст, анамнестические данные и в первую очередь особенности внутриутробного развития, характер течения периода ранней неонатальной адаптации. В связи с этим в обосновании диагноза особую значимость для невролога, неонатолога, педиатра приобретают знания об особенностях нервно-психического развития и соматического статуса новорожденных разных сроков гестации, в том числе рожденных с экстремально низкой массой тела. Лечение и прогноз заболевания зависят от характера морфологических изменений в мозге.
1. Связанные с обменными нарушениями
а. Гипокальциемические (спазмофилия, гипопаратериоз).
б. Гипогликемические.
в. Гипомагнезиемические.
г. Пиридоксинзависимые.
2. Необменные
Эпилептическая реакция.
а) фебрильные судороги;
б) аффективно-респираторные судроги.
Эпилептический синдром
а) органические поражение головного мозга;
б) черепно-мозговые травмы;
в) нейроинфекции;
г) отравления;
д) сосудистые поражения мозга;
е) опухоли головного мозга.
Эпилепсия.
СПАЗМОФИЛИЯ
Возраст - до 1 года. Фон - характер вскармливания - «искусственное», время года - весна, если не проводится профилактика рахита витамином «D» с одновременной дачей препаратов кальция.
Клиника - наличие триады симптомов:
карпопедальный спазм («рука акушера», клонус стоп).
ларингоспазм («петушиный крик»).
тетания (генерализованные клонико-тонические судороги).
Сознание сохранено.
Лечение: - при нормальном доступе к вене, в/в введение препаратов кальция:
Са глюконат 10% - 1.0 мл/год жизни, до 10 мл со скоростью 1 мл/мин.;
Са хлорид 10% - 0.5 мл/год жизни (вводить только в/в, так как препарат вызывает некроз мягких тканей).
При отсутствии возможности в/в введения - Са глюконат 10% - 0.5 мл/кг/ внутримышечно.
Для потенцирования действия препаратов кальция, вводим в/м сернокислую магнезию 25% (в возрасте до 5 лет - 0.2 мл/кг, для более старшего возраста - 1.0 мп/год, но не более 10мл, развести в 2 раза 0,5% раствором новокаина). После снятия судорог госпитализация.
Тактика ведения в стационаре:
1) контроль за гемодинамикой (пульс, АД, ЭКГ).
2) осмотр окулиста («шоковые диски»).
3) проверка симптомов скрытой спазмофилии (симптомы Хвостека, Труссо, Люста).
4) лабораторно:
При рахите - уровни Са, фосфора – снижаются; метаболический ацидоз; активность щелочной фосфатазы повышается;
При гипопаратериозе - тенденция к алкалозу, уровень щелочной фосфатазы в норме, уровень Са снижен, фосфора повышен или в норме;
При спазмофилии - уровень Са снижен, чаще наблюдается алкалоз.
У детей старшего возраста гипокальциемия может быть обусловлена интенсивной мышечной нагруз-кой и гипервентиляцией.
Индуцированная гипокальциемия может быть у детей получающих противосудорожную терапию (фенобарбитал, дифенин).
Лечение в стационаре:
Рахит, спазмофилия: витамин D3 и препараты кальция.
Предпочтительно карбонат кальция в таблетках до 1.0 грамма в сутки или глюконат кальция 5% по 1 чайной - 1 десертной ложке три раза в день, или комбинированные препараты; «Вигантол». Парал-лельно дается аспаркам (содержит магний).
Тактика лечения гипопаратериоза определяется эмпирически врачом-эндокринологом.
ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СУДОРОГИ
Гипогликемические состояния опасны быстротой наступления комы! Возраст - любой. Фон – голодание, прием лекарственных препаратов (инсулин, салицилаты, супьфаниламиды), алкоголя, наличие обменных и эндокринных заболеваний (фруктоземия, галактоземия, церебральная и гипофизарная недостаточность, хроническая надпочечниковая недостаточность), опухоль поджелудочной железы, диабет II типа.
Нейрогипогликемия
Симпатикоадреналовые реакции
Сонливость/дезориентация в пространстве,
Шум в ушах,
Головокружение,
Чувство голода (у старших),
Отказ от еды и монотонный крик (у младших)
Бледность,
Потливость,
Тахикардия,
Повышенное давление,
Артериальное повышение сухожильных рефлексов и мышечного тонуса,
Тремор/тризм челюстей,
Чувство страха и агрессивность.
Для гипогликемических судорог характерно отсутствие гиперсаливации, непроизвольных мочеиспусканий и дефекаций, судороги носят клоникотонический характер с потерей сознания.
Лечение: раствор глюкозы 40% - 20-40мл или 20% - 40-80мл, если «попали в точку», то сознание воз-вращается во время введения или сразу после инфузии глюкозы. Если вы уверены что, гипогликемия спровоцирована введением инсулина, то при отсутствии эффекта повторить введение раствора глю-козы через 10-15 мин в той же дозе. Если эффекта нет, то перевести на в/в капельное введение 5% раствора глюкозы, из расчета 5.0 грамм сухого вещества глюкозы на 1 ЕД введенного инсулина
Госпитализация.
Тактика в стационаре:
1)оценка клиники.
2) оценка лабораторных показателей (сахар крови, сахар и ацетон в моче, КЩС, электролиты крови). При кетотической гипогликемии (фруктоземия, галактоземия, церебральная и гипофизарная недос-таточность, хроническая надпочечниковая недостаточность), присутствует ацетон в моче/ при некето-тической ацетона в моче нет.
3) ЭКГ - признаки гипокалиемии: инверсия и утолщение Т, снижение вольтажа.
4) консультация эндокринолога.
Гипомагнезиемические судороги
Возникают при снижении уровня магния в крови ниже 0,62 ммоль/л. Характерны для периода новорожденности.
Клинически: наиболее характерными симптомами являются генерализованные и фокальные судороги, гипервозбудимость, тремор, мышечное дрожание. У недоношенных нарушения обычно более тяжелые и характеризуются дополнительно необычным криком, мышечной гипотонией, гипотонией, отеками, брадикардией, нарушением ритма дыхания.
Лечение: гипомагнезиемия купируется в/мышечным введением 25% раствора сульфата магния по 0,4 мл/кг массы каждые 6 часов и далее по показаниям, но не реже 1 раза в сутки.
Пиридоксинзависимые судороги
Развиваются в результате недостатка пиридоксина или его кофермента пиридоксаль-5-фосфата в крови. Эти судороги могут возникать внутриутробно или а первые 72 часа жизни ребенка. Характер-ны генерализованные мышечные подергивания, миоклонические сокращения в виде кивков и гене-рализованных вздрагиваний.
Применение больших доз пиридоксина, не менее 100 мг в сутки, приводит к купированию приступов.
Аффективно-респираторные судороги
Это приступы апноэтических судорог, возникающих при плаче ребенка. На высоте плача развивается апноэ, цианоз кожных покровов, слизистой рта. Реже развиваются клонические или клонико-тонические судороги, порой припадки ограничиваются кратковременным выключением сознания. Механизм судорог – аноксический. Они характерны для детей в возрасте от 6 мес до 3 лет с повышенной аффективной возбудимостью, склонностью к истероидным реакциям, провоцируются испугом, гневом, недовольством.
В лечении применяются щадящий режим,седативная терапия (сборы успокаивающих трав). При развитии в момент приступа генерализованных тонических или тонико-клонических судорог помощь оказывается (аналогично) по схеме купирования фебрильных судорог.
ФЕБРИЛЬНЫЕ СУДОРОГИ
Возраст - 5мес - 5лет. Фон - лихорадка.
единичные эпизоды до 15 мин.,
генерализованные
У здоровых неврологически детей.
длительность более 15 мин.,
повторяются в течение суток,
носят фокальный характер
могут привести к осложнениям (парезы конечностей, развитие фебрильного эпистатуса)
Лечение: необходимо обеспечить проходимые, максимально «короткие» дыхательные пути. Для этого положить больного спиной на ровную, горизонтальную поверхность, освободить полость рта и носоглотки от слизи, рвотных масс, слюны, инородных тел, расстегнуть одежду, ворот рубашки, голову повернуть на бок (с целью профилактики аспирации). Дать масочно или через катетер кислород, или хотя бы обеспечить приток свежего воздуха (открыть окно). Обернуть всю волосистую часть головы и лоб большим махровым полотенцем, смоченным холодной; водой. При нагреве полотенца охлаждать его, вновь смачивая.
При купировании судорог до появления врача, необходимо по возможности проводить те же меро-приятия.
Медикаментозное лечение: препарат выбора диазепам (седуксен), или сибазон, реланиум, в дозе 0.5мг/кг (до 2-х лет 0.1 мл/кг, но не более 2.0 мл., с 2 до 5 лет до 2.0 мл, с 5 и старше до 4.0 мл). В первый момент вводим препарат в/мышечно глубоко, (данный способ позволяет немедленно начать введение препарата больному, а также создать депо, поддерживающее стабильную концентрацию его в крови). Параллельно или после этого начинаем «искать» вену, чтобы дальнейшее введение ле-карств проводить в/венно. При отсутствии эффекта через 10-15мин. повторить в той же дозе в/в или ввести ГОМК 20% в дозе 100 мг/кг на физрастворе в соотношении 1:1 в/в медленно. Хорошим вари-антом считается, начать терапию с в/в медленного введения 0.25 % дроперидола, в дозе 0.1-0.5 мл/кг на 5 - 10 % глюкозе, или в/м. Повторное введение при отсутствии эффекта через 10-15 минут.
Если не удалось попасть в вену, то возможно введение растворов в подъязычную область в объеме 5.0 - 5.0 мл в зависимости от возраста больного. Вкол может производиться как со стороны полости рта, так и через кожу в подъязычной области на глубину не менее 2.5 см.
При сложных фебрильных судорогах вводим преднизолон 2-Змг/кг в/в, в/м, гидрокортизон-гемисукцинат 10 мг/кг, в/венно, в/мышечно.
При наличии гипертермии вводиться питическая смесь: анальгин 50% 0.1 - 0.15 мл/год жизни + ди-медрол 1 % 0.1 мл/год жизни до 1.0 мл или дипразин 2.5 % 0.1-0.15 мл/год жизни + новокаин 0.25 % 0.1 мл/год жизни. Если вводился преднизолон, то литическую смесь можно не делать. При мраморно-сти, «бледной» гипертермии, назначается но-шпа 0.1 мп/год.
Госпитализация.
НЕФЕБРИЛЬНЫЕ. СУДОРОГИ на фоне внутричерепной гипертензии.
Возраст - любой. Фон - резидуально - органические поражения, нейроинфекция, опухоли, травма, на-рушение мозгового кровообращения. Клиника - гипертензионного синдрома: головная боль (у малень-ких - крик), срыгивание, рвота, характерная поза (запрокидывание головы), глазные симптомы, очаго-вая симптоматика, гипертермия, гиперестезия, расстройство гемодинамики (относительная бради-кардия).
Лечение: по схеме купирования фебрильных судорог. Наряду с антиконвульсантами проводится де-гидратация. Для этих целей вводится внутривенно или внутримышечно лазикс из расчета 1 мг/кг. Кроме этого, можно использовать 25% раствор сульфата магния по 1 мл на год жизни, до 1 года – 0,2 мл на кг массы тела.
При ЧЕРЕПНО-МОЗГОВЫХ ТРАВМАХ судороги являются единственным признаком сдавления го-ловного мозга.
Лечение: посиндромное.
ЭПИЛЕПСИЯ
Возраст - любой. Фон - наследственность, перинатальное поражение головного мозга, травмы голов-ного мозга в анамнезе.
Малый припадок - без потери сознания.
Большой припадок - наличие ауры, клонико-тонические судороги с потерей сознания, зрачки непод-вижны лицо цианотично, пенистые выделения изо рта, тризм челюстей, прикусывание языка, непро-извольное мочеиспускание и дефекация (реже). После припадка как правило засыпает, амнезия. Преходящие парезы.
Лечение: по схеме купирования фебрильных судорог.
Показания к госпитализации в неврологическое отделение.
1. первичный припадок
2. наличие нескольких приступов в течение суток
3. появление очаговой неврологической симптоматики
4. угроза эпилептического статуса (длительность более 10 минут)
НЕЙРОИНФЕКЦИЯ
Возраст - любой. Фон - сезонность, предшествующие или текущие вирусные инфекции (корь, грипп, ветряная оспа, герпес и другие). Клиника: лихорадка, головная боль, рвота (симптомы внутричереп-ной гипертензии), положительные менингиальные симптомы, судороги при менингоэцефалитах и эн-цефалитах.
Лечение: по схеме купирования фебрильных судорог. Госпитализация в инфекционное отделение.
ИСТЕРИЧЕСКИЕ СУДОРОГИ
Истерические приступы по клиническим проявлением могут напоминать любой тип эпилептических пароксизмов. Однако существует ряд различий, которые при тщательном наблюдении дают “ключ” к установлению правильного диагноза.
Симптомы
Истерические судороги
Эпилептические судороги
Время и условия возникновения
В любое время суток, в присутствии эмоционально “значимых” людей
Нередко связаны с определенным временем суток, вне зависимости от присутствия людей
Начало приступа
Внезапное
Как внезапное, так и постепенное
Тип приступа
Характеризуется большой изменчивостью и возможностью имитации пароксизмов, которые больные наблюдалиранее среди окружающих их людей
Более стериотипны, похожи один на другой
Падение при приступе
Постепенное, замедленное и “мягкое” падение, травматизации редка
Внезапное и быстрое падение, высокий риск травматизации
Реакция зрачков на свет
Нормальная
Снижена или отсутствует
Непроизвольное мочеиспускание
Отсутствует
Характерно
Постприступный сон
Не характерен
Характерен
Продолжительность приступа
Изменчивая
Более постоянно
ОТРАВЛЕНИЯ.
Причины - СО, амитриптилин, а также отравление веществами, вызывающими отек головного мозга (ФОС).
При отравлениях вводятся антидоты: как правило, атропин, адреналин, раствор метипеновый синий, налорфин (передозировка наркотиков).
Лечение судорожного синдрома не должно смазать картину отравления.
Судороги - самое частое проявление поражения ЦНС в детском возрасте. Считается, что до 2/3 судорожных припадков у детей приходятся на первые 3 года жизни. Этапы развития (созревания) ЦНС оказывают выраженное влияние на электроэнцефалографические и клинические особенности проявлений судорог у детей. Если у новорожденного ребенка, перенесшего гипоксически-ишемическое поражение нервной системы, могут изначально манифестировать многоочаговые клонические судороги, то к полугодовалому возрасту они могут трансформироваться в инфантильные спазмы (с характерным ЭЭГ-паттерном по типу так называемой гипсаритмии), а к 2 годам приобрести вид миоклонических приступов, атипичных абсансов и/или генерализованных тоникоклонических судорог.
Подобная эволюция судорожного синдрома не является редкостью в практике детских неврологов. В этой связи целесообразно отдельно рассматривать судороги у детей в различные периоды жизни:
* новорожденности;
* 1-го года;
* последующей жизни.
Не имея возможности в формате одной работы коснуться всех аспектов многообразия проявлений судорожных синдромов в детском возрасте, а также отразить особенности терапии в различных клинических ситуациях, ниже мы представим их основные возрастные отличия.. При описании терапевтических подходов мы коснемся в первую очередь некоторых особенностей лечения пароксизмальных приступов у детей неонатального периода развития, грудного и раннего возраста.
Этиология и патогенез
К возникновению судорог может приводить ряд многочисленных эндогенных и экзогенных факторов. К ним относятся:
* инфекции;
* интоксикации;
* травмы;
* заболевания ЦНС;
* метаболические дефекты;
* генетическая предрасположенность и т.д.
Судороги являются типичным проявлением эпилепсии, но их наличие далеко не всегда свидетельствует об этом заболевании. Поэтому в данной статье мы остановимся преимущественно на описании судорог и эпилептического, и неэпилептического генеза. Причиной развития судорожных состояний могут служить гипоксия, нарушения микроциркуляции, а также геморрагические проявления.
Патогенез судорожных состояний определяется их этиологией (которая, как указывалось выше, мультифакториальна), поэтому он достаточно сложен и неоднозначен у детей любого возраста. В ряде случаев в патогенезе судорог задействован целый комплекс патофизиологических механизмов.
Точные патогенетические механизмы судорог неизвестны. Тем не менее в их развитии имеет значение ряд нейрофизиологических факторов. Во-первых, для инициации судорожного приступа требуется наличие группы нейронов, способных к генерации выраженного взрывного разряда, а также ГАМКергическая система ингибиторов. Передача судорожного разряда находится в зависимости от эксайтоторных (возбуждающих) глутаматергических синапсов. Имеется подтверждение тому обстоятельству, что эксайтоторные аминокислотные нейтротрансмиттеры (глутамат, аспартат) вызывают раздражение нейронов, воздействуя на специфические клеточные рецепторы. Судороги могут исходить из регионов смерти нейронов, а сами эти регионы - способствовать развитию новых сверхвозбудимых синапсов, вызывающих пароксизмы. В частности, повреждения в височных долях (при медленно растущих глиомах, гамартомах, глиозе и артериовенозных мальформациях) вызывают судорожную активность, а при хирургическом удалении аномальной ткани судороги прекращаются.
В настоящее время рассматривается также гипотеза о существовании так называемого кайндлинг-феномена (от англ. "kindling" - возгорание) и его роли в формировании (или стабилизации) очага патологической активности при постоянной стимуляции дофаминергических центров лимбической системы под воздействием психоактивных веществ и иных факторов.
Предполагается, что рецидивирующая судорожная активность с поражением височных долей головного мозга может вызывать судороги в контрлатеральной интактной височной доле посредством передачи стимула через мозолистое тело.
Черное вещество мозга (substantia nigra) играет интегральную роль в развитии генерализованных судорожных припадков. Предполагается, что функциональная незрелость черного вещества может обладать существенной значимостью в повышенной подверженности судорогам недостаточно зрелого головного мозга. Кроме того, нейроны ГАМК-чувствительных субстратов черного вещества могут и предотвращать судорожную активность, модулируя и регулируя диссеминацию, но не инициацию судорожных пароксизмов.
Судороги у новорожденных
По своим проявлениям в неонатальном периоде судороги у новорожденных бывают следующими:
* малые (или минимальные) судороги (отмечается судорожная активность при отсутствии тонических и клонических движений конечностей: апноэ (диспноэ), тоническое закатывание глаз, подергивание и дрожание век, слюнотечение, судорожное сосание и "пожевывание");
* многоочаговые (мультифокальные) клонические судороги (мигрирующие);
* очаговые (фокальные) клонические;
* тонические;
* миоклонические.
При неонатальных судорогах значение придается фактическому возрасту ребенка. Так, в 1-2-й день жизни судороги чаще бывают обусловлены перинатальными нарушениями (родовая травма, перенесенная гипоксия, внутричерепные кровоизлияния). Менее частыми состояниями в первые 48 часов жизни являются: синдром отмены наркотиков, так называемая пиридоксиновая зависимость, врожденные нарушения обмена веществ. Иногда имеет место случайное введение в скальп ребенку анестетика, назначаемого его матери во время схваток с целью обезболивания родов.
На 3-й день жизни наиболее частой причиной судорог у новорожденных является гипогликемия, а на 4-й день и далее (на протяжении неонатального периода) - инфекции. Чаще речь идет о генерализованных вариантах инфекций, например сепсисе и/или менингите, а также таких врожденных инфекциях, как краснуха, токсоплазмоз, цитомегалия, герпес и т.д. Другими причинами судорог в этом возрасте служат гипокальциемия, гипо- или гипернатриемия, гипомагниемия. Значительно реже встречаются ядерная желтуха и столбняк, а также врожденные нарушения развития (например, артериовенозная фистула и др.) или порэнцефалия.
Судороги при перинатальных нарушениях - следствие аноксии с отеком головного мозга при родовой травме. Недоношенным новорожденным больше свойственны микрокровоизлияния, а доношенным - массивные. При микрокровоизлияниях (внутричерепных) судороги в виде тонических спазмов (которым предшествуют клонические подергивания), развиваются в 1-й день жизни. При массивных кровоизлияниях они обычно регистрируются между 2-м и 7-м днями. Такие судороги чаще носят односторонний характер.
Первые проявления гипокальциемии могут отмечаться с 1-го дня жизни вследствие следующих причин: вскармливание малоадаптированными смесями с избыточным содержанием фосфора, длительный прием фенобарбитала и др. Кроме судорог, проявления гипокальциемии могут включать трепетания, ларингоспазм, тремор, мышечные подергивания, карпопедальный спазм. Между приступами состояние новорожденных не нарушено. Судороги купируют внутривенным введением 5-10 мл 10%-го раствора глюконата кальция.
Гипогликемические судороги отмечаются при респираторном дистресс-синдроме, ядерной желтухе (kernicterus), гликогенозах, гиперплазии надпочечников, задержке внутриутробного развития, синдроме Беквита - Видемана, а также при рождении от матерей с сахарным диабетом. Помимо судорог гипогликемия у новорожденных выражается в треморе, цианозе, мышечных подергиваниях (миоклония), приступах апноэ.
Судороги генерализованные и нейроинфекции отмечаются у новорожденных с гнойным менингитом, сепсисом, при внутричерепных кровоизлияниях (следствие ДВС-синдрома, ишемии-гипоксии головного мозга, при сердечно-сосудистом коллапсе, нарушениях терморегуляции, электролитного баланса, гипогликемии и т.д.).
Столбнячные судороги - редкость в наше время. Появляются на 5-6-й день после рождения, при отсечении пуповины без соблюдения правил антисептики или при инфицировании пупочной ранки и проявляются генерализованной спастичностью (спонтанной или индуцированной внешними раздражителями), а также затрудненным сосанием, напряженностью мышц лица, так называемой сардонической улыбкой.
Судороги при энцефалитах являются результатом внутриутробного инфицирования плода вирусом краснухи, цитомегалии или возбудителем токсоплазмоза, развиваются сразу после рождения. Если инфекционный процесс угас к наступлению родов, судороги могут начаться значительно позже (на 1-м году жизни). При внутриутробном инфицировании вирусом герпеса судорожные проявления энцефалита возникают к концу 1-й недели жизни.
Пиридоксинзависимые судороги развиваются у новорожденных, матери которых длительно получали пиридоксин во время беременности, а также при наследственном дефекте метаболизма (с повышенной потребностью в витамине В6). Между приступами дети беспокойны, реагируют мышечными подергиваниями на внешние раздражения. Эти судороги не поддаются обычному противосудорожному лечению, но назначение пиридоксина в высоких дозах (25 мг/кг/день) быстро приводит к нормализации состояния.
Судороги при синдроме отмены наркотиков могут развиться у новорожденных от матерей-наркоманов, употребляющих тяжелые наркотики (морфин, героин и т.д.). Помимо судорог характерны гиперсаливация и повышенная возбудимость.
Судороги при электролитных нарушениях гипо- и гипернатриемия по причине дегидратации (или ее неправильной коррекции) вызывают манифестные судороги со стойкими неврологическими нарушениями. Гипомагниемию можно заподозрить, если при гипокальциемических судорогах отсутствует эффект от терапии препаратами кальция.
Метаболические нарушения. Их наличие следует заподозрить, если судороги не поддаются стандартной терапии антиконвульсантами.
При галактоземии судороги появляются после кормления. Дополнительными признаками являются иктеричность кожных покровов и гепатоспленомегалия.
Судороги при непереносимости фруктозы наступают на фоне гипогликемии (вплоть до комы) непосредственно сразу после потребления смесей с содержанием сахарозы или тростникового сахара, у детей более старшего возраста - фруктовых и овощных соков и пюре.
Врожденные нарушения аминокислотного обмена, сопровождающиеся (или могущие сопровождаться) судорогами, чрезвычайно многочисленны. Основные их разновидности перечислены ниже.
Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (валинолейцинурия) клинически выражается в гипогликемических судорогах в сочетании с плохим сосанием, стойким метаболическим ацидозом, прогрессирующими неврологическими нарушениями, а также запахом кленового сиропа в моче.
Некетотическая гиперглицинемия - следствие недостаточного расщепления глицина. Встречается чаще кетотической. Ее проявлений можно ожидать через 48 часов после рождения в виде икоты и/или срыгиваний, сниженной реакции на внешние раздражения, миоклонических подергиваний. Многоочаговые судороги не поддаются терапии традиционными антиконвульсантами. Заменное переливание крови может непродолжительно улучшить состояние. Исход летальный, среди выживших - умственная отсталость и глубокий неврологический дефицит.
Кетотическая гиперглицинемия (разновидности: пропионовая и метилмалоновая) - наиболее частые нарушения аминокислотного обмена. Они протекают с клинической выраженностью с 1-й недели жизни. Их проявления: метаболический ацидоз, рвота, дегидратация, судороги вследствие метаболических изменений на фоне имеющегося дефицита ферментов. Клинический эффект достигается при использовании адекватной диетотерапии. При метилмалоновой гиперглицинемии введение витамина В12 (в/м) обеспечивает нормальное развитие детей.
Другие органические ацидемии, могущие сопровождаться судорожным синдромом, включают:
* изовалериановую;
* бета-метилкротонилглицинурию;
* 3-гидрокси-2-метилглутаровую ацидурию;
* множественный дефицит карбоксилаз (неонатальная форма болезни);
* дефицит аденилсукцинатлиазы (чаще по завершении неонатального периода);
* дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы;
* глутаровую ацидурию 2-го типа.
Ряд генетических болезней (дефектов) также зачастую сопровождается судорожными приступами. Пиридоксинзависимые судороги уже рассмотрены выше.
Судороги при синдроме Блоха - Сульцбергера (incontinentia pigmenti), заболевании ЦНС, эктодермы с поражением кожных покровов, глаз, и (впоследствии) зубов. Появляются с 2-3-го дня жизни (обычно односторонние). Болезнь в 20 раз чаще встречается у девочек. Характерны кожные высыпания в виде эритематозной/везикулярной сыпи. Судороги купируются стандартными антиконвульсантами.
Судороги при синдроме Смит - Лемли - Опитц (аутосомно-рецессивном) появляются с 3-го дня жизни вследствие перинатальной гипоксии и структурных нарушений гемисфер и мозжечка. Им сопутствуют летаргия, генерализованное снижение мышечного тонуса, затрудненное дыхание. Фенотипически: выпуклость ноздрей, птоз, крипторхизм, гипоспадия, синдактилия 2-го и 3-го пальцев стоп. Около 20% пациентов не доживает до 12 месяцев.
Врожденные нарушения формирования ЦНС часто сопровождаются судорогами. В их числе:
* артериовенозная фистула;
* врожденная гидроцефалия;
* порэнцефалия;
* микрогирия;
* агенезия мозолистого тела (corpus callosum);
* гидроцефалия и другие виды дисгенезий головного мозга.
Доброкачественные "семейные" неонатальные судороги. При этом состоянии в семейном анамнезе имеются указания на наличие судорог в периоде новорожденности у других членов семьи. Наследуются по аутосомно-доминантному типу, возникают на 3-й день жизни или позже. Судороги самопроизвольно спонтанно купируются (без лечения) через 1-3 недели. Врожденных нарушений метаболизма при этом не выявляется.
Лечение. Новорожденному должен быть обеспечен максимальный покой. По показаниям осуществляется симптоматическое лечение в виде дегидратационной и регидратационной терапии; мероприятия, нацеленные на нормализацию микроциркуляции, а также улучшение тканевого метаболизма и т.д.
Из антиконвульсантов в раннем неонатальном периоде применяют фенобарбитал (0,001-0,005 г/кг), седуксен (диазепам) (1 мг/кг в/в или в/м), ГОМК (до 50 мг/кг). Впоследствии новорожденным назначают фенобарбитал (0,001-0,005 г/кг в 2-3 приема).
При недостаточной эффективности лечения может использоваться противосудорожная смесь, включающая фенобарбитал, дифенин (0,003-0,005 г), папаверин (0,001-0,005 г), буру (0,03-0,05 г), кальция глюконат (0,01-0,05 г), назначаемая 2-3 раза в день.
При малых и стволовых судорогах названную смесь чередуют с радедормом (0,00012 г 1-2 раза в день). При резистентности к лечению прибегают к назначению вальпроатов и/или клоназепама.
Судороги у детей первого года жизни
У детей старше 1 месяца чаще встречаются следующие разновидности судорог:
1. Первично-генерализованные (тоникоклонические, по типу grand mal). Для них характерна тоническая фаза продолжительностью менее 1 минуты, с закатыванием глаз вверх. При этом снижается газообмен (вследствие тонического сокращения дыхательной мускулатуры), что сопровождается цианозом. Клоническая фаза судорог следует за тонической, выражаясь в клоническом подергивании конечностей (обычно 1-5 минут); газообмен при этом улучшается. Могут отмечаться: гиперсаливация, тахикардия, метаболический/дыхательный ацидоз. Постиктальное состояние чаще продолжается менее 1 часа.
2. Фокальные моторные судороги (парциальные, с простой симптоматикой). Для них характерно возникновение в одной из верхних конечностей или в области лица. Такие судороги приводят к отклонению головы и отведению глаз в сторону полушария, противоположного локализации судорожного очага. Фокальные судороги могут начаться на ограниченном участке, без потери сознания или, наоборот, генерализоваться и напоминать вторично генерализованные тоникоклонические судороги. Указаниями на очаг служат паралич Тодда или отведение головы и глаз в сторону пораженного полушария. Они появляются после приступа указанных судорог.
3. Височные или психомоторные судороги (парциальные, с комплексной симптоматикой). Примерно в 50% случаев им предшествует аура. Могут имитировать другие виды судорог, быть фокальными, моторными, по типу grand mal или с застыванием взора. Иногда выглядят более сложными: со стереотипичными автоматизмами (бег - у начавших ходить, смех, облизывание губ, необычные движения рук, лицевой мускулатуры и т.д.).
4. Первично-генерализованные абсансные приступы (по типу petit mal). Редко развиваются на первом году жизни (более типичны для детей старше 3 лет).
5. Инфантильные спазмы (с гипсаритмией - по данным ЭЭГ). Чаще появляются на 1-м году жизни, характеризуются выраженными миоклоническими (салаамовыми) спазмами. Инфантильные спазмы (синдром Веста) могут развиться вследствие наличия различной неврологической патологии или без каких-либо очевидных предшествующих нарушений. При инфантильных спазмах психомоторное развитие замедляется, в дальнейшем высока вероятность выраженного отставания в развитии.
6. Смешанные генерализованные судороги (малые моторные или атипичный petit mal). Эта группа судорожных нарушений типична для синдрома Леннокса - Гасто, который характеризуется частыми, плохо поддающимися контролю судорогами, включая атонические, миоклонические, тонические и клонические, которым сопутствует ЭЭГ-паттерн с атипичными спайками (от англ. Spike - пик) и волнами (менее трех спайк-волн в 1 с), мультифокальными спайками и полиспайками. Возраст пациентов чаще превышает 18 месяцев, но данный синдром может развиться и на 1-м году жизни вслед за инфантильными спазмами (трансформация из синдрома Веста). У детей часто имеется выраженное отставание в развитии.
Фебрильные судороги (ФС). Отмечаются у детей, начиная с 3-месячного возраста, при повышении температуры тела (>38,0оС). Как правило, бывают первично-генерализованными тоникоклоническими, хотя могут быть тоническими, атоническими или клоническими.
ФС считаются простыми, если отмечались однократно, длились не более 15 минут и отсутствовала очаговость. Сложные ФС характеризуются неоднократным возникновением, продолжительностью и наличием очаговости. Всем пациентам в возрасте до 12 месяцев необходимо проведение люмбальной пункции и метаболического скринирования.
Факторы риска по развитию эпилепсии при ФС включают:
Указания на наличие неврологических расстройств или нарушений психомоторного развития;
Наличие в семейном анамнезе афебрильных судорог;
Сложный характер фебрильных судорог.
При отсутствии или наличии лишь одного фактора риска вероятность развития афебрильных судорог составляет всего 2%. При наличии двух и более факторов риска вероятность эпилепсии возрастает до 6-10%.
Лечение. При первичных генерализованных судорогах (grand mal) обычно используют фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин. В качестве альтернативы в ряде случаев могут быть применены вальпроаты или ацетазоламид.
Парциальные простые судороги (фокальные). Применяются фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон. В качестве прочих терапевтических средств при необходимости могут использоваться (препараты вальпроевой кислоты.
Парциальные сложные судороги (височная эпилепсия). Предусматривается первоочередное назначение препаратов карбамазепина, фенитоина и примидона. Альтернативой им служат препараты фенобарбитала, вальпроаты и ацетазоламид (а также метсуксимид).
Первично-генерализованные судороги (petit mal, абсансы). Основные антиэпилептические препараты АЭП в описываемой клинической ситуации - этосуксимид, вальпроаты, метсуксимид. Другие средства: ацетазоламид, клоназепам, фенобарбитал.
Лечение инфантильных спазмов предполагает эффективность от применения cинтетического аналога АКТГ, вальпроатов, клоназепама. Другие виды терапии включают использование фенитоина, фенобарбитала, ацетазоламида. При наличии возможности может быть применена кетогенная диета (КД).
Фебрильные судороги. Целесообразность назначения детям антиконвульсантов при ФС на протяжении многих лет продолжает оставаться чрезвычайно дискутабельной. Тем не менее при принятии решения в пользу проведения превентивной терапии с использованием АЭП, наиболее часто применяются препараты фенобарбитала, реже - вальпроаты.
Смешанные генерализованные судороги. Основные АЭП: фенобарбитал, вальпроаты, клоназепам. В качестве альтернативных могут применяться ацетазоламид, диазепам, этосуксимид, фенитоин, метсуксимид, карбамазепин, а также транксен и др.
Дозирование основных антиконвульсантов (на 1-м году жизни)
Диазепам - 0,1-0,3 мг/кг до максимальной дозы 5 мг внутривенно медленно;
Фенитоин - 5 мг/кг/день (2-кратно, per os);
Фенобарбитал - 3-5 мг/кг/день (2-3-кратно, per os);
Примидон - 5-25 мг/кг/день (1-2-кратно);
Карбамазепин - 15-30 мг/кг/день (2-3-кратно, per os);
Этосуксимид - 20-30 мг/кг/день (2-кратно);
Метсуксимид - начальная доза 5-10 мг/кг, поддерживающая - 20 мг/кг (2-кратно, per os);
Вальпроаты - 25-60 мг/кг/день (2-3-кратно, per os);
Клоназепам - 0,02-0,2 мг/кг/день (2-3-кратно, per os);
Паральдегид - 300 мг (0,3 мл/кг, ректально);
Ацетазоламид (диакарб) - начальная доза 5 мг/кг, поддерживающая - 10-20 мг/кг (per os).
Особенности лечения судорог у детей первого года жизни (включая новорожденных). Всегда следует учитывать то обстоятельство, что фенитоин (дифенин) в неонатальном периоде абсорбируется с малой эффективностью, хотя впоследствии его утилизация постепенно улучшается.
Препараты вальпроевой кислоты при одновременном назначении взаимодействуют с фенитоином и фенобарбиталом, приводя к повышению уровня их содержания в крови. При длительном назначении вальпроатов необходимо контролировать показатели общего анализа крови, а также исследовать уровень ферментов печени (АЛТ, АСТ) изначально (в первые месяцы терапии) с частотой 1 раз в 2 недели, затем ежемесячно (в течение 3 месяцев), а впоследствии - 1 раз в 3-6 месяцев.
Практически все известные на сегодняшний день антиконвульсанты в большей или меньшей мере обладают так называемым рахитогенным действием, приводя к появлению или усугублению проявлений витамин D-дефицитного рахита. В этой связи детям первого года жизни, получающим лечение противосудорожными препаратами, следует обеспечить адекватное поступление витамина D (D2 - эргокальциферол, или D3 - холекальциферол), а также препаратов кальция.
Судороги у детей раннего возраста. Клинические проявления синдромов Веста и Леннокса - Гасто уже были описаны выше. Как уже указывалось, они могут отмечаться и в первые 12 месяцев жизни, хотя более характерны именно для детей раннего возраста.
Вторично-генерализованные судороги. В их число входят эпилепсии с проявлениями в виде простых и/или сложных парциальных приступов с вторичной генерализацией, а также простые парциальные приступы, переходящие в сложные парциальные с последующей вторичной генерализацией.
Фебрильные cудороги у детей раннего возраста встречаются с не меньшей частотой, чем на 1-м году жизни. Принципы подходов к их диагностике и терапевтической тактике не отличаются от таковых у детей первого года жизни.
Судороги у детей старше 3 лет
Первично-генерализованные абсансные приступы - не редкость среди детей этой возрастной группы. Их выявление и проведение адекватного лечения находится полностью в компетенции детских неврологов и эпилептологов. Педиатрам и представителям других педиатрических специальностей следует не оставлять без внимания выявленные эпизоды кратковременного "отключения" детей (с отсутствием реакции на обращение) или жалобы родителей на то, что неспециалисты чаще именуют "задумками".
Ювенильная миоклонус-эпилепсия - это подтип идиопатической генерализованной болезни с проявлениями приступов по типу импульсивных petit mal. Появление судорог характерно после 8-летнего возраста. Отличительной чертой служит наличие миоклоний, выраженность которых варьирует от минимальной (расцениваемой как "неуклюжесть") до периодических падений, нарушений сознания при этом не отмечается. Тем не менее у большинства таких пациентов отмечаются спорадические тоникоклонические судороги, а абсансы имеют место примерно у одной трети детей с этим видом эпилепсии.
Катамениальные эпилепсии. Не останавливаясь подробно на этой группе хронических пароксизмальных состояний, связанных с менструальным циклом, отметим, что именно их можно привести в качестве одного из примеров зависимых от возраста судорожных состояний применительно к пациентам женского пола, достигшим периода полового созревания.
Фебрильные судороги могут отмечаться и у детей старше 3 лет (в дошкольном возрасте), хотя в этот период жизни они встречаются со значительно меньшей частотой. Наличие при этой патологии эпизодов афебрильных судорог (без повышения температуры тела) свидетельствует о развитии симптоматической эпилепсии, которую необходимо лечить в соответствии с принципами, сформулированными Международной противоэпилептической лигой (ILAE).
Доброкачественные фокальные эпилепсии детского возраста.
Среди патологических состояний, составляющих содержание этого понятия, следует рассматривать роландическую эпилепсию (центрально-темпоральную) с характерными изменениями на ЭЭГ, нередкую для детей в возрасте от 4 до 13 лет; а также синдромы Гасто и Панойотопулоса. Прогноз при роландической эпилепсии благоприятен, так как приступы обычно самопроизвольно ликвидируются с наступлением пубертатного возраста. Синдром Гасто - еще одна разновидность идиопатической локализационно обусловленной эпилепсии у детей, при которой (помимо ЭЭГ-изменений) в момент приступа обычно отмечаются симптомы со стороны органов зрения: амблиопия и/или галлюцинации. При этом виде эпилепсии прогноз также довольно благоприятный - к 18-летнему возрасту у большинства детей исчезают клинические и электроэнцефалографические признаки болезни.
Синдром Панойотопулоса может встречаться у пациентов старше 3 лет (как и у детей раннего возраста), другое его название - "доброкачественные детские судороги с окципитальными спайками с ранним дебютом". Последняя форма болезни обычно диагностируется в возрасте между 4 и 5 годами и встречается чаще, чем вариант Гасто. Ее характерные симптомы: бледность, потоотделение, рвота в сочетании с заведением глаз и отклонением головы, а также изменениями сознания различной выраженности с парциальными или вторично-генерализованными судорогами. Большинство припадков начинается в ночное время. Сообщается о нарушениях зрения (транзиторных). У 10% пациентов с описываемым вариантом эпилепсии постепенно формируется роландическая эпилепсия.
Существует также синдром Янца - ювенильная миоклонус-эпилепсия, подтип идиопатической генерализованной эпилепсии, именуемый также импульсивным petit mal и клинически проявляющийся обычно после 8-летнего возраста. Симптоматика болезни заключается в утренних миоклонических подергиваниях, генерализованных тоникоклонических судорогах сразу после пробуждения и т.д.
Описать все разновидности судорожных реакций у детей данной возрастной группы не представляется возможным ввиду их многочисленности, мультифакториальности и разнообразия клинических проявлений.
Основные виды пароксизмальных нарушений неэпилептического генеза в детском возрасте
К ним относятся, например, психогенные судороги, синкопы, мигрень, апноэ, нарушения сна, тики, приступы вздрагивания ("shuddering"), гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения сердечной проводимости и др.
Именно о перечисленных выше состояниях следует помнить при проведении дифференциального диагноза между эпилептическими и неэпилептическими пароксизмальными состояниями у детей старше 3-летнего возраста. Например, психогенные судороги редко отмечаются у детей до наступления 6-летнего возраста.
В целом, при обследовании ребенка с судорожным синдромом можно рекомендовать попытаться разрешить в первую очередь следующие важнейшие вопросы:
1. Являются ли наблюдаемые приступы судорогами?
2. Если да, то какими судорогами они являются?
3. Каков риск возникновения их рецидива (эпилепсии)?
4. При наличии такового к какому эпилептическому синдрому следует отнести наблюдаемые припадки?
5. Если приступы имеют отношение к симптоматической эпилепсии, то какова их этиология?
Лишь подобный подход позволяет своевременно и правильно устанавливать причину наличествующей судорожной активности у детей различного возраста, основываясь на объективных клинических, лабораторных и инструментальных (ЭЭГ, КТ, МРТ и др.) методах исследований.
Вполне естественно, что при описании особенностей судорожных синдромов у детей 4 выделенных нами возрастных периодов (неонатальный, грудничковый, ранний, а также старше 3-летнего возраста) нами допущен ряд условностей, поскольку пароксизмальные состояния, характерные для детей школьного возраста, в ряде случаев могут отмечаться у пациентов в возрасте до 3 лет, и наоборот.
Известно, что в большинстве случаев судорожные эпизоды у детей являются изолированными (единичными) и не требуют дальнейшего лечения. Рецидивирующие судороги, наиболее часто относящиеся к различным видам эпилепсий, требуют тщательно подобранной и длительной терапии антиконвульсантами под наблюдением детского невролога.
Владимир СТУДЕНИКИН, профессор.
Владимир ШЕЛКОВСКИЙ, кандидат медицинских наук.
Светлана БАЛКАНСКАЯ, кандидат медицинских наук.
НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН.
Судороги - это патологическое состояние, проявляющееся непроизвольными мышечными сокращениями, которые возникают внезапно в виде пароксизмов и является клиническим проявлением повреждения центральной нервной системы (ЦНС). Судороги могут протекать как с нарушением сознания, так и без него.
У детей основными причинами возникновения судорог могут быть такие:
- гипоксия, ишемические повреждения мозга
- интракраниальные кровоизлияния;
- метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипер- или гипонатриемия, гипомагниемия, гипербилирубинемия, гипераммониемия, ацидоз)
инфекции (менингиты, энцефалиты, сепсис); - генетические и врожденные пороки развития головного мозга (хромосомные аномалии,
- Факоматозы, семейная эпилепсия, опухоли, энцефалоцеле, гидро- и микроцефалия и т.д.);
отмена медикаментов (синдром абстиненции в новонаро Джен ребенка) при условии зависимости матери от опиатов, алкоголя, седативных и антидепрессивным препаратов;
врожденные аномалии обмена веществ ( , ацид Эмийи, галактоземия, врожденная амавротична идиотия и т.п.); - другие причины (гипотермия или гипертермия, полиглобулия, «приступы пятой эпохи», семейные судороги новорожденных неизвестного генеза).
Наличие у новорожденных и детей раннего возраста большей склонности к развитию судорог, чем у взрослых, объясняется незрелостью головного мозга, повышенной проницаемостью сосудов, гематоэнцефалический барьер, повышенной гидратацией тканей мозга, недостаточной миелинизацией нервной системы, лабильностью и генерализацией возбуждения при слабости тормозных процессов в коре головного мозга, неуравновешенностью вегетативной нервной системы и обменных процессов.
Диагностические критерии
В клиническом аспекте оценки судорог у детей важны время их появления и вариант течения пароксизма.
Возникновение пароксизмов на 2-3-й день жизни чаще всего свидетельствует о повреждении головного мозга гипоксического, ишемического генеза, кровоизлияния, синдром абстиненции; на 2-3-и сутки - о метаболических нарушениях; во второй половине 1-й недели жизни - об инфицировании, пороки развития мозга, аномалии обмена веществ.
Выделяют локальные и генерализованные судороги. Судороги у новорожденных часто имеют полиморфный характер.
J. Volpe (1988), G. Calciolari и соавт. (1988) выделили следующие клинические варианты судорог у новорожденных:
- минимальные (судорожные эквиваленты)
- фокальные клонические;
- миоклонические.
Минимальные судороги у новорожденных проявляются в виде глазных пароксизмов (фиксация взгляда, тоническая или вертикальная девиация глазных яблок с дрожью или без него, открытие глаз, пароксизмальное расширение зрачков), дрожание век, орального автоматизма (сосание, причмокивание, жевания, высовывание и дрожь языка), общего напряжения мышц или пароксизмальных движений конечностями (верхними в виде «движений пловца», нижними - движений велосипедиста). Проявлениями минимальных судом могут быть и изменения ритма дыхания, прежде всего в виде апноэ, реже тахипноэ, а также нападения неэмоциональное крика.
Генерализованные тонические судороги - длительные (до 3 мин и более) сокращение большой группы мышц с формированием вынужденного положения тела и конечностей. Тонические судороги возникают при повышении активности стволовых отделов головного мозга и чаще наблюдаются у недоношенных новорожденных, при наличии тяжелых гипоксически-ишемических повреждений мозга, гипогликемии.
В случае развития клонических судорог наблюдаются кратковременные сокращения и расслабления отдельных групп мышц ритмического характера. Мультифокальные клонические судороги характеризуются сокращениями мимической мускулатуры, конечностей то в правых, то в левых отделах. Такие судороги возникают чаще у доношенных новорожденных при наличии метаболических нарушений, гипоксии, инфекции и пороков развития головного мозга.
Фокальные клонические судороги проявляются ритмическими (1-3 за 1 с) сокращениями мышц половины лица, конечностей с одной стороны. На той стороне, где возникли судороги, могут быть признаки гемипареза. Проявления судом за гемитипом часто свидетельствуют о повреждении полушария головного мозга (гематомы, ишемического инсульта, пороки развития), реже - об инфекционном процессе.
Миоклонические судороги характеризуются неритмичными сокращениями различных групп мышц конечностей. Они возможны у новорожденных с тяжелыми аномалиями развития головного мозга, врожденными аномалиями метаболизма, гипоксией.
В зависимости от частоты можно говорить об эпизодических и постоянные судороги. Если приступы судорог повторяются друг за другом, то такое состояние считается судорожным статусом.
Чаще судороги имеют смешанный характер. Приступ судорог характеризуется внезапным началом, явлениями двигательных возбуждений, при которых могут наблюдаться частичные или общие проявления судом и изменения сознания (от еле заметных до потери сознания). В случае нападения у ребенка внезапно прерывается контакт с окружающей средой. Взгляд становится блуждающим и после многократных движений глазных яблок фиксируется вверх или в сторону. Председатель забрасывается обратно, туловище застывает, верхние конечности сокращаются в локтевых и лучезапястных суставах, нижние конечности выпрямляются, челюсти смыкаются. Дыхание на короткий промежуток времени может остановиться, пульс замедляется. Эта тоническая стадия клонико-тонических судорог часто длится не более 1 мин, после чего ребенок делает глубокий вдох. Клоническая стадия начинается сокращениями мышц лица, которые распространяются на конечности и генерализуються. Дыхание становится шумным, на губах может появиться пена. Цианоз уменьшается, но ребенок остается бледной. Продолжительность клонической стадии бывает разной. Иногда она может привести к новой тонической фазы и летальному исходу. После окончания приступа судорог ребенок остается в состоянии забвения и чаще впадает в сон.
M. Dehan и соавт. (1977) с 98 новорожденных с судорогами выделили 20 детей с однотипными проявлениями, которые назвали « судорогами 5-го дня жизни ребенка ». Отмечено, что у таких пациентов судороги возникали на 5-е сутки жизни при нормальном течении беременности матери и родов. В первые дни жизни у детей не проявляли признаков неонатальной патологии. Судороги возникали остро, имели клонический (миоклонический) характер и повторялись через 20 ч. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) - однотипные проявления в виде Q-волн. После нападения отмечались гипотония, сонливость, ареактивность до 6 дней после пароксизма. Наблюдение за этой категорией детей в течение 30 мес показало у них в дальнейшем нормальное развитие и нормализацию ЭЭГ.
Неонатальная гипокальциемия (уровень кальция в сыворотке крови у новорожденных <1,75 ммоль / л, а ионизированного кальция <0,87-0,75 ммоль / л) может сопровождаться признаками гипервозбудимости - гиперестезией, тремором подбородка и конечностей, клонусы стопы, неэмоциональным пронзительным постоянным криком, тахикардией с приступами цианоза. Нарушение дыхания фиксируются в виде ларингоспазма, инспираторного стридора, тахипноэ с чередованием приступов апноэ. Сухожильные рефлексы повышены, хоботковый симптом и феномен Люст часто положительные. В случае прогрессирования гипокальциемии возникают тонические судороги, рвота, застойная сердечная и почечная недостаточность, кишечно желудочные кровотечения. В диагностике важным является установление низкого уровня кальция в плазме крови, а также удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).
При наличии неонатальной гипогликемии (уровень глюкозы крови <2,2 ммоль / л) на начальных этапах появляются глазные симптомы (нистагм), снижается тонус глазных яблок, исчезает окулоцефальний рефлекс, крик становится слабее и неэмоциональным, ребенок срыгивает. В дальнейшем отмечаются приступы тахикардии, тахи пное, цианоза, тремор, бледность кожи, потливость. Прогрессируют слабость, гипотония, гипотермия, анорексия, приступы автомобильные дыхания и апноэ, возможны клонико-тонические судороги. Базовым в диагностике гипогликемии у новорожденных является регулярное определение уровня глюкозы крови. Менингит у новорожденных проявляется чаще глазными симптомами, реже наблюдаются выбухание или исполнения большого родничка, острое увеличение окружности головы, ригидность затылочных мышц, повторная рвота. С менингеальных знаков достаточно типичным является положительный симптом Лесажа (сгибание ног при подъеме ребенка). Судороги могут иметь тонический, клонический характер. Решающим в диагностике является оценка результатов люмбальной пункции (увеличение белка, клеток, снижение уровня глюкозы, посева возбудителя или определения его при бактериоскопии при наличии гнойного менингита). Клинические проявления внутричерепных кровотечений в новонаро Джен разнообразные и зависят от локализации, массивности процесса, гестационного возраста, преморбидного фона. Общее состояние новорожденного резко ухудшается с развитием синдрома угнетения, иногда с признаками периодической гипервозбудимости, меняется характер крика, взрывается большой родничок. Отмечаются аномальные движения глазных яблок, псевдобульбарные и двигательные расстройства, судороги, парезы, расстройства тонуса мышц. Прогрессируют вегетовисцеральных расстройства (срыгивания, тахипноэ, тахикардия), метаболические нарушения (ацидоз, гипогликемия, гипербилирубине емия). Важные для диагностики проявления пост геморрагической анемии, результаты офтальмологического обследования (застойные диски), люмбальной пункции (эритроциты в ликворе), рентгенологического и нейросонографического исследования головного мозга. Гипертермические () судороги характерны для детей раннего возраста. Возникают при гипертермии> 38 ° C, имеют кло нико-тонический характер, длятся от нескольких секунд до 15-20 мин.
Судороги при спазмофилии
Возникают у детей раннего возраста на фоне обычно в зимне-весенний период и имеют гипокальциемичний характер. Клиника спазмофиличних судом разнообразна и может иметь локальные и генерализованные проявления. Патогномоничными есть такие симптомы повышения нервно-мышечной возбудимости:
- симптом Хвостека - сокращение мимических мышц во время постукивания пальцем между скуловой дугой и углом рта;
- симптом Труссо - сгибание кисти и приведение большого пальца («рука акушера») при нажатии на сосудисто-нервный пучок предплечья
- симптом Люст - поднятие наружного края стопы и отвода нижней конечности при постукивание в области головки малой берцовой кости
- карпопедальний спазм - тоническое напряжение сгибателей стопы и кисти;
ларингоспазм - в этом случае тоническое сокращение мышечного аппарата гортани с сужением голосовой щели; характеризуется громким протяжным криком (симптомом петушиного крика) с последующей остановкой дыхания до 1-2 мин; на высоте ларингоспазма возникают цианоз губ и моторное возбуждение или застывания с запрокинутой назад головой; после приступа наблюдается несколько шумных выдохов; - генерализованные судороги при спазмофилии имеют тонический характер с кратковременной (до 2 мин) остановкой дыхания.
Лабораторно за спазмофилии проявляют гипокальциемии (снижение общего кальция <1,2 ммоль / л и ионизированного <0,9 ммоль / л), респираторный или смешанный алкалоз.
Аффективные и истерические судороги (аффективно-респираторные приступы) возникают у детей в возрасте до 3 лет на высоте плача или в старших детей с повышенной эмоциональной возбудимостью. Характеризуются тоническим компонентом с задержкой дыхания на вдохе. По истерии возможные клонусы стоп и кистей.
Судороги на резидуально-органическом фоне наблюдаются при детском церебральном параличе, болезнях Тея-Сакса, Немана-Пика и т.д. и характеризуются епилептикоподибнимы нападениями на фоне задержки психомоторного развития.
Для верификации диагноза судом необходимо провести полное клинико-лабораторное, инструментальное обследование ребенка с детальной оценкой течения беременности и родов, семейного анамнеза; неврологическое обследование; биохимический анализ крови (уровень глюкозы, электролитов, КОС, билирубина, мочевины и т.п.); общий анализ крови, уровень РО 2 и РСО 2 ; при необходимости обзоры окулиста, инфекциониста, по показаниям - , обследование на выявление инфекционного или иного возбудителя, ЭКГ, нейросонография, электроэнцефалограмма, рентгенография черепа, ядерный магнитный резонанс.
Неотложная помощь
Лечение ребенка с судорогами должно быть этиопатогенетическим. Поскольку судороги сами по себе могут приводить к повреждению мозга, вплоть до его гибели, жизненно необходимо раннее введение препаратов, подавляющих возбудимость ЦНС (противосудорожные средства, антиконвульсанты).
Неотложная помощь при судорогах:
- проверить проходимость дыхательных путей
- предоставить ребенку правильное положение тела (повернуть на бок с целью предотвращения возможной аспирации) оберегать от механических травм, подкладывая мягкие вещи под голову, спину; с целью предотвращения прикусывания языка между коренными зубами заложить шпатель или черенок ложки, обмотанный слоем бинта или узелок носового платка;
- для предупреждения западения языка у больного выдвинуть вперед нижнюю челюсть и, зафиксировав ее, очистить верхние дыхательные пути;
- кислородная поддержка 100% увлажненным подогретым кислородом, при необходимости - искусственная вентиляция легких;
- обеспечить надежный венозный доступ (лучше катетеризацию центральных вен)
ввести противосудорожные препараты.
Препаратами первого ряда в лечении судорог у детей является бензодиазепины (седуксен, реланиум, сибазон, диазепам, валиум, либриум). Седуксен вводится в / в (реже в / м) в виде 0,5% раствора в разовой дозе 0,2-0,35-0,5 мг / кг массы тела (одна ампула седуксена 10 мг в 2 мл). Скорость введения 1-5 мг в 1 мин. Частота и продолжительность введения седуксена предусматривает возможность повторного (2-3 раза) введение препарата через 5-15-20 мин в случае повторного возникновения судорог. У детей 15 кг - 10-20 мг. К возможным осложнениям лечения бензодиазепинами относят аритмию и остановку дыхания, ларингоспазм, артериальная гипотензия, аритмии и остановки сердца. Возможны и другие относительные недостатки при использовании бензодиазепинов: кратковременность действия, седативный эффект, мышечная релаксация, толерантность.
При неэффективности противосудорожным действием седуксена используют гидантоин водорастворимые (фенитоин, фенгидан) в разовой дозе 10-15- (20) мг / кг. Скорость введения 1-3 мг / кг в 1 мин. Суммарная доза - не более 30 мг / кг; оксибутират натрия - 20% раствор в разовой дозе 50-100 мг / кг в / в медленно.
- Если терапия гидантоином оказалась неэффективной, используют фенобарбитал водорастворимый в дозе 5-10-(15) мг / кг. Разовую дозу можно вводить каждые 20-30 мин до суммарной дозы 30-40 мг / кг;
- Возможно введение других бензодиазепинов (клоназепама в дозе 0,05-1 мг / кг, лоразепама в дозе 0,1 мг / кг медленно в / в).
В случае неэффективности предыдущих препаратов, а также если судороги продолжаются более 30 мин, необходимо назначать общий наркоз с использованием аппарата искусственного дыхания. Препаратами выбора являются барбитураты короткого действия (тиопентал натрия). В условиях реанимационного отделения (палаты интенсивной терапии) тиопентал натрия одновременно вводится в / в и в / м в суммарной дозе 8-10 мг / кг (не более 15-20 мг / кг). Для в / в введения используется 0,25-0,5-1% раствор препарата, а для в / м введения - 2-5% раствор (растворы большей концентрации могут вызвать асептический некроз).
Критериями эффективности назначенного лечения является исчезновение судом и эпилептической активности при мониторинге биоэлектрической активности головного мозга.
При резистентных судорогах у новорожденных - лидокаин в / в в дозе 2 мг / кг с последующим введением в дозе 6 мг / кг за 1 ч и продолжительностью терапии 1-3 дня.
При наличии гипогликемии - 20% раствор глюкозы в дозе 2 мл / кг в / в медленно с последующим введением в / в капельно 10% раствора глюкозы в дозе 2,4-4,8 мл / кг за 1 ч до ликвидации проявлений гипогликемии.
При наличии гипокальциемии - 10% раствор глюконата кальция в дозе 0,5-1-2 мл / кг в сутки в 2-3 приема в / в медленно с последующим введением препарата энтерально или парентерально по мере необходимости.
У детей с проявлениями гипомагниемии - 25% раствор магния сульфата в дозе 0,2-0,4 мл / кг в / м каждые 8-12 ч в первые сутки и 1 раз в сутки в последующий период.
Пиридоксин-зависимые судороги требуют введения в / м или в / в 50-100 мг витамина В 6 .
В тех случаях, когда судороги сопровождаются резкими нарушениями дыхания, кровообращения, водно-электролитного обмена, эффективность проведения противосудорожной терапии в значительной степени определяется возможностью ликвидации этих проявлений (с помощью оксигенотерапии, коррекции гемодинамических нарушений, обменных процессов и т.д.).
Дегидратационная терапия при судорогах не является обязательной. Выбор тактики инфузионной терапии зависит от причины судорог и должно обеспечить адекватную мозговую перфузию. При существующем отека головного мозга назначается дегидратационная терапия:
- - Лазикс 1% раствор в дозе 1-2 мг / кг в / в;
- - Осмотические диуретики: сорбитол в дозе 1 г / кг, маннитол в дозе 1-2 г / кг в виде 15-20% раствора в капельно (50-60 капель / мин);
- - Диакарб внутрь в дозе 50-80 мг / кг / сут;
- - Альбумин 10-15%, плазма в дозе 5-10 мл / кг / сут в / в капельно;
- - Эуфиллин при необходимости, 2% раствор по 3-5 мг / кг в / в капельно.
Любые судороги является угрожающим состоянием, может вызвать повреждение мозга ребенка или даже закончиться летально в случае судорожного статуса, поэтому неотложная помощь должна начинаться как можно раньше, продолжаться во время транспортировки ребенка в больницу.
ШКОЛА ПО ВИТАМИНАМ. Октябрь 2005г.
О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор, ИвГМА
ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА
Обычно пиридоксин и его производные пиридоксаль и пиридоксамин в пищевых продуктах находятся в связанном состоянии. В процессе пищеварения в тонкой кишке они освобождаются и легко всасываются путем простой диффузии. Предварительно они дефосфорилируются, а затем в печени и почках вновь фосфорилируются. Наибольшие концентрации витамина обнаруживаются в печени и миокарде, являющиеся его депонентами. Много витамина В 6 в почках.
В крови осуществляется неферментативное превращение пиридоксина в пиридоксамин, после чего образуется часть конечного продукта обмена - 4-пиридоксиловая кислота. В тканях пиридоксин превращается путем фосфорилирования в пиридоксинфосфат, пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат. Продуктом превращения пиридоксаля является 4-пиридоксиловая и 5-фосфопиридоксиловая кислоты. Оба эти продукта выделяются с мочой. Пиридоксин способствует синтезу серосодержащей аминокислоты - таурина из метионина и цистеина. Таурин нормализует нервно-мышечную проводимость, сократимость мышц, противодействует развитию судорог.
Таким образом, витамин В6 существует в виде трех производных 3-оксипиридина - пиридоксина (пиридоксола), пиридоксаля и пиридоксамина. Термином "пиридоксин" обозначается вся эта группа. Коферментные формы, в которые превращаются эти соединения, является пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат. Пиридоксальфосфат участвует в следующих процессах азотистого обмена:
| СОСТОЯНИЕ/ВОЗРАСТ | ДОЗА ВИТАМИНА В 6 (ПИРИДОКСИН) | ОСОБЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ |
| Гомоцистинурия (аутосомно- наследуемый дефект обмена метионина) | 50-600 мг/сут | |
| Семейное нарушение обмена триптофана (может сочетаться наличием в семьях больных с бронхиальной астмой, диабетом, варикозным расширением вен) | 100-500 мг/сут | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием |
| Микроцитарная гипохромная анемия с нарушением обмена триптофана | 100-200 мг/сут | |
| Митохондриальная недостаточность (нарушение порфиринового обмена) и др. причины | 100-200 мг/сут | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием (обязательно сочетание с препаратами железа) |
| Гипопластические анемии с нарушением обмена триптофана | 100-200 мг/сут | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием (в сочетание с препаратами железа) |
| Фотодерматоз (в том числе солнечный ожог, под влияние избытка УФО | 5-15 мг/сут (50 мг/сут) | Эффективная доза подбирается постепенно витамин В 6 в коже разрушается) |
| Гепатит (нарушение обмена триптофана, снижение активности кинурениназы) | 5-15 мг/сут (50 мг/сут) | Эффективная доза подбирается постепенно |
| Опоясывающий герпес Пузырчатка Псориаз | 100-200 мг/сут | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием |
| Диабет (для потенцирования действия инсулина) | 5-15 мг/сут (30 мг/сут) | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием, магний повышает эффект витамина В 6 , снижает инсулинрезистентность |
| Оксалатурия | 5-15 мг/сут (30 мг/сут) | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием, магний в 2 раза повышает антиоксалатный эффект витамина |
| Лучевая болезнь, воздействие радиации | 15-30 мг/сут (200 мг/сут) | Эффективная доза подбирается постепенно, титрованием |
| Тиреотоксикоз (уровень витамина В 6 низкий) | 5-15 мг/сут (30 мг/сут) | |
| Системная красная волчанка | 50-200 мг/сут | Эффективную дозу следует подбирать индивидуально |
| Сенсорная нейропатия | 40-200 мг/сут, длительно | Эффективную дозу следует подбирать индивидуально |
| Предментструальный синдром | 50-200 мг/сут | Эффективную дозу следует подбирать индивидуально |
| Ликвидация алкогольного синдрома | 50-100 мг/сут (до 200 мг/сут) | Эффективная доза, следует подбирать индивидуально |
| Снятие судорог | 2-15мг/сут | Эффективную дозу следует подбирать индивидуально |
| Беременные 14-18 лет Лактация 14-18 лет | До 80 мг/сут (США); до 25 мг/сут (Л.Д.Тищенко) | Высокие дозы пиридоксина (более 100 мг) в крови повышают уровень серотонина в плаценте. Дозы 25-30 мг/сут показали полную безопасность при длительном применении |
| Беременные 19+ лет Лактация 19+ лет | До 100 мг/сут (США); до 25 мг/сут (Л.Д.Тищенко) |